Corocznie w Polsce realizowanych jest co najmniej kilkaset badań klinicznych. Oczywiście realizacja tych badań może wiązać się z różnymi zagrożeniami. Najczęściej problem zagrożeń kojarzony jest z uczestnikami badań klinicznych, czyli osobami, na których testowane są produkty lecznicze lub wyroby medyczne. Warto natomiast podkreślić, że inne podmioty zaangażowane w realizację badań klinicznych również mogą być narażone na zagrożenia. Do podmiotów tych należą m.in.:

• badacze, czyli lekarze, którzy prowadzą eksperyment;
• sponsorzy, firmy farmaceutyczne, które finansują i częściowo realizują badanie;
• ośrodki, czyli szpitale, poradnie, gabinety lekarskie, w których te badania się odbywają;
• firmy prowadzące i zarządzające badaniami klinicznymi, czyli tzw. monitorzy badań klinicznych [2, 6].

Jedną z metod ograniczania ryzyka w badaniach klinicznych jest system wykrywania i monitorowania zagrożeń. Powinien on obejmować nie tylko fazę kliniczną badania, ale również fazę projektowania oraz opracowania wyników. Rolę tę pełnią m.in. badacze, monitorzy, komisje bioetyczne i Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Oczywiście bieżący nadzór nad badaniem klinicznym należy przede wszystkim do osób bezpośrednio zaangażowanych w jego realizację, a więc do twórców projektu badania klinicznego, badaczy realizujących fazę kliniczną oraz osób, które opracowują wyniki. Ten sposób nadzoru można określić, jako ciągły i bezpośredni, ponieważ wymienione podmioty są stale zaangażowane w określony etap jego realizacji i same w nim uczestniczą [6].
,,W trakcie przeprowadzania badania oceniającego skuteczność leków, produktów biologicznych bądź wyrobu medycznego do obowiązków osoby nadzorującej (monitor) należy:
• zapewnienie, że badanie kliniczne odbywa się zgodnie z umową podpisaną przez badaczy i zgodnie z protokołem badania, który musi być uprzednio zaopiniowany przez komisję bioetyczną i zaaprobowany przez Ministra Zdrowia;
• zapewnienie ochrony praw, bezpieczeństwa, dobrostanu uczestnikom badania, po uprzednio wyrażonej przez nich świadomej zgodzie na badanie;
• sprawowanie kontroli nad lekami, biologicznymi produktami i wyrobami medycznymi poddanymi badaniu ’’ [3].

Natomiast do obowiązków badaczy przeprowadzających kliniczną ocenę leków i innych produktów biologicznych należy:
• przeprowadzenie badania zgodnie z odpowiednim, aktualnym protokołem. Wszystkie nagłe zmiany w protokole mogą być wprowadzone tylko po uprzedniej konsultacji ze sponsorem. Wyjątkiem będą ewentualne zmiany konieczne do zapewnienia ochrony bezpieczeństwa, praw lub dobrostanu pacjentów;
• osobiste przeprowadzenie lub nadzorowanie zaplanowanych wcześniej badań;
• przekazanie informacji wszystkim pacjentom lub wszystkim innym osobom biorącym udział w badaniu na przykład, jako grupa kontrolna, że stosowane leki są użyte w celach naukowych i że zarówno badanie jak i użyty środek leczniczy były uprzednio zaaprobowane przez odpowiednie władze regulatorowe;
• zgłoszenie do sponsora wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem danego badanego produktu leczniczego;
• upewnienie się, że osoba poddana badaniu rozumie wszystkie informacje, które zawarte są w informacji dla pacjenta, łącznie z potencjalnym ryzykiem, jak również działaniami niepożądanymi danego leku;
• zapewnienie, że wszyscy pracownicy zostali poinformowani o swoich obowiązkach, które związane są z przeprowadzeniem badania
• zapewnienie właściwego i dokładnego zbierania danych i takie ich przechowywanie, aby mogły być one udostępniane władzom regulatorowym w każdej chwili
• właściwe zgłaszanie do komisji bioetycznej wszelkich zmian dotyczących działalności naukowej i wszystkich niespodziewanych problemów związanych ze zwiększonym ryzykiem dla uczestników badania
• postępowanie zgodne ze wszystkimi wymaganiami dotyczącymi obowiązków badaczy, które zawarte są w ustawach o zawodzie lekarza oraz ustawie prawo farmaceutyczne jak i również w rozporządzeniach MZ

„Badacze, którzy przeprowadzają badanie kliniczne nad lekiem bądź innym produktem biologicznym zobowiązują się do osobistego udziału w pracach, bądź też bezpośrednio ich nadzoru. Często badacze przekazują niektóre obowiązki innym pracownikom. Jeśli obowiązki są przekazane przez badacza innym pracownikom, jest on odpowiedzialny za właściwe ich nadzorowanie. Odpowiedzialność za złamanie regulaminu badania ponosi główny badacz. W ocenie prawidłowości przeprowadzonego badania władze regulatorowe skupiają się na 4 głównych zagadnieniach:
• czy pracownicy wyznaczeni do konkretnych zadań mieli odpowiednie kwalifikacje?
• czy pracownicy otrzymali właściwe szkolenie na temat tego jak wykonać dane zadanie i wyczerpujące materiały umożliwiające im zapoznanie się z celem badania;
• czy został zapewniony odpowiedni nadzór i zaangażowanie badaczy w przeprowadzone badania;
• czy osoby trzecie, np. zainteresowane wynikami badania, przeprowadziły nadzór nad badaniem zgodnie z ich uprawnieniami.

Nawet, jeśli główny badacz jest bardzo doświadczony, powinien mieć szczegółowy plan sprawowania nadzoru nad badaniem klinicznym. Plan powinien zawierać poniższe elementy:
• rutynowe spotkania z pracownikami w celu omówienia postępu badania i wszelkich nowych zmian w protokole lub innych procedurach;
• rutynowe spotkania z monitorem badania;
• procedurę umożliwiającą poprawę problemów, jakie zauważył personel przeprowadzający badanie;
• dokumentację zawierającą dane o prawidłowym wykonaniu badania;
• dokumentację zawierającą raporty o wszelkich działaniach niepożądanych i innych medycznych problemach, jakie wyniknęły w trakcie badania;

Główny badacz powinien mieć wystarczającą ilość czasu do prawidłowego przeprowadzenia badania. Zgodnie z doświadczeniem władz regulatorowych poniższe czynniki mogą opóźnić ukończenie danego badania lub negatywnie wpłynąć na jego jakość:
• niedoświadczeni pracownicy;
• przeciążony personel;
• skomplikowane badanie kliniczne (wymaga wiele obserwacji, zebrania dużej ilości danych);
• duża liczba pacjentów poddanych badaniu;
• pacjenci w ciężkim stanie;
• przeprowadzanie wielu badań jednocześnie;
• przeprowadzanie badania w wielu miejscach jednocześnie ’’ [3].

Obecnie badania kliniczne bardzo często prowadzone są w wielu, czasem odległych miejscach jednocześnie, przez wielu badaczy, którzy posługują się różnymi językami i którzy przyzwyczajeni są do różnych standardów. Zbieranie danych z odległych ośrodków badawczych, duża ilość uczestników badania, duża ilość pracowników, zastępców głównego badacza, wszystkie te czynniki znacznie utrudniają sprawowanie kontroli nad prawidłowym przebiegiem badania. Często pojawia się również problem tego, kto ponosi odpowiedzialność za dane badanie. Generalnie tego typu informacje powinny znaleźć się w protokole badania, jak również w umowie zawartej ze sponsorem.

W badaniach klinicznych opracowano także dodatkowe mechanizmy nadzorowania przebiegu badań. Obejmują one system kontroli sprawowany przez firmy zarządzające i prowadzące badania kliniczne. Do obowiązków tych podmiotów należy ocena czy środki i warunki do prowadzenia badania oraz kwalifikacje i liczebność zespołu badawczego są wystarczające dla zapewnienia bezpieczeństwa uczestników i samego badania klinicznego. Monitorzy badań klinicznych kontrolują także czy realizacja badania klinicznego przebiega zgodnie z przyjętymi wymaganiami. Z każdej takiej kontroli sporządzane są raporty. Przez sponsora prowadzona jest również niezależna kontrola sposobu prowadzenia badania i związanej z nim dokumentacji, mająca na celu sprawdzenie, czy prowadzenie badania, zbieranie, analizowanie i raportowanie danych jest zgodne z protokołem, standardowymi procedurami postępowania ( SOP), zasadami prawidłowego prowadzenia badań klinicznych (GCP) i obowiązującymi przepisami. Tak zwany audyt prowadzony jest przez odrębny dział w obrębie sponsora, którego personel jest niezależny od osób odpowiedzialnych za organizację i prowadzenie badań. Zasady GCP zobowiązują sponsora do prowadzenia audytów, jako elementu wewnętrznego systemu zapewnienia jakości.

W przeciwieństwie do audytu, który na ogół przeprowadzany jest w trakcie trwania badania klinicznego, odbywają się również inspekcje. Mają one miejsce najczęściej po złożeniu przez sponsora wniosku o rejestrację leku, a więc po zakończeniu badań i podsumowaniu ich wyników. Poprzez inspekcje, władze rejestracyjne retrospektywnie sprawdzają czy badania, z których dane przedłożone zostały we wniosku o rejestrację, prowadzone były zgodnie z wymogami GCP. Inspekcja może zostać przeprowadzona w miejscu prowadzenia badania, u sponsora lub w siedzibie organizacji odpowiedzialnej za prowadzenie badania klinicznego na zlecenie ( CRO) lub w innym miejscu uznanym za właściwe przez odnośne władze ( np. w miejscu produkcji i/lub dystrybucji produktu badanego).

W ostatnich latach niektóre władze rejestracyjne ( MCA i FDA) coraz częściej prowadzą tzw. inspekcje systemowe sponsora. Głównym celem takich inspekcji jest ogólna ocena poszczególnych systemów w obrębie sponsora, np. systemu monitorowania badań, czy też systemu oceny i monitorowania bezpieczeństwa leków ( pharmacovigilance) [1].

Niezależnie od wymienionych podmiotów istnieją również inne podmioty, które mają prawo kontrolować badania. Polskie komisje bioetyczne sprawują nadzór nie tylko nad badaniami klinicznymi, ale także nad wszystkimi innymi eksperymentami medycznymi, jakkolwiek charakter tego nadzoru nie jest ciągły, a epizodyczny lub okresowy.
W przypadku eksperymentów medycznych innych niż badania kliniczne nadzór ma charakter epizodyczny i dotyczy jedynie momentu zaopiniowania projektu badania. Następnie eksperymenty medyczne mogą być realizowane bez nadzoru komisji bioetycznych [7]. Natomiast w przypadku badań klinicznych nadzór komisji bioetycznych ma charakter okresowy. Komisje opiniują projekt badania klinicznego i otrzymują okresowe raporty z realizacji badania, a także wiele innych materiałów. Obowiązek zgłoszenia tych materiałów komisjom określają polskie przepisy [10, 11].

,,Do chwili wejścia w życie Ustawy z dnia 20.04.04 roku, Komisje Etyczne w Polsce nie były zobligowane prawnie do sprawowania stałego nadzoru nad badaniem, czyniły to bardziej z pobudek etycznych niż prawnych. Elementami takiego nadzoru są:
• ocena postępu badania, która powinna być dokonywana przynajmniej raz w roku;
• sponsor badania jest zobowiązany do przekazywania raz w roku w Komisji Etycznej raportu dotyczącego wszystkich ciężkich niepożądanych działań badanego produktu;
• sponsor przekazuje Komisji informację dotyczącą podejrzenia niespodziewanego ciężkiego niepożądanego działania produktu w ciągu 7 dni, jeśli jest to zgon uczestnika badania lub stan zagrażający życiu, natomiast w ciągu 15 dni, jeśli dotyczy ona podejrzenia pozostałych niespodziewanych ciężkich niepożądanych działań badanego produktu;
• sponsor powinien powiadomić niezwłocznie Komisję Etyczną o jakichkolwiek zdarzeniach mogących wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników badania;
• zgłaszane istotne poprawki do protokołu badania Komisja Etyczna powinna rozpatrzyć w ciągu 35 dni;
• w ciągu 90 dni od zakończenia badania na terenie kraju, sponsor powinien powiadomić o tym Komisję Etyczną ( w ciągu 15 dni w wypadku przedwczesnego zakończenia badania);
• sponsor powinien dostarczyć Komisji Etycznej streszczenie raportu z badania klinicznego po jego zakończeniu ’’ [13].

Kolejną instytucją zaangażowaną w proces nadzoru badań klinicznych jest Minister Zdrowia oraz Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i produktów Biobójczych. Sprawuje on nadzór nad badaniami klinicznymi od momentu wyrażenia zgody na rozpoczęcie badania poprzez okresowe analizy przesyłanych do urzędu dokumentów [10, 11]. Urząd ma również uprawnienia do przeprowadzania kontroli ośrodków i badaczy zarówno na etapie fazy klinicznej, jak i po jej zakończeniu [9 ]. Zakres kontroli jest ściśle określony i poza sprawdzeniem czy zostały dopełnione procedury formalne obejmuje ocenę:
• czy podmioty biorące udział w badaniu realizują obowiązki wynikające z wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej [8, 6]
• jak wykorzystywany jest w badaniu sprzęt i pomieszczenia;
• czy badanie prowadzone jest zgodnie z protokołem badania;
• w jaki sposób dokumentowane są dane i przechowywana jest dokumentacja [9, 6].

Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ma prawo przeprowadzania kontroli badań klinicznych, natomiast prezes Urzędu może przekazywać sponsorowi i badaczowi zalecenia pokontrolne [9 ]. Jeżeli kontrola wykryje istotne naruszenie zasad prowadzenia badania klinicznego lub narażenie uczestników albo wyników badania na poważne zagrożenia lub szkody, to w takiej sytuacji istnieje możliwość skierowania zarzutów do prokuratury w stosunku do podmiotu podejrzanego o dokonanie tych zabronionych prawem czynów. W takich drastycznych przypadkach spowodowanie zagrożeń i szkód może znaleźć swój finał w sądzie, a konkretnie w wyroku i przewidzianych kodeksem karach [6 ].

Z pewnością istotnym niedopatrzeniem z punktu widzenia nadzoru nad badaniami klinicznymi jest brak kontroli nad polityką ujawniania wyników tych badań. W niektórych przypadkach sponsorzy niestety nie są zainteresowani publikowaniem wyników badań, zwłaszcza takich, które mogłyby zmniejszyć sprzedaż produktu leczniczego.

,,Radykalnym sposobem ograniczania ryzyka w badaniach klinicznych są różnorodne kary i środki dyscyplinujące. Powinny one zapobiegać ponownemu udziałowi podmiotów, które utraciły wiarygodność oraz umożliwiać dyscyplinowanie podmiotów tak, aby realizacja badania klinicznego przebiegała w zgodzie z obowiązującymi prawami i normami etycznymi’’ [14, 6].


Literatura:
1. Walter Marcin: Badania Kliniczne ,,Organizacja, Nadzór, Monitorowanie”
2. Czarkowski Marek: ,, Zagrożenie, ryzyko i szkoda w badaniach klinicznych ’’, Pol. Merk. Lek., 2008,25,146,105.
3. Romanowicz Magdalena, W ochronie praw, bezpieczeństwa i dobrostanu osób biorących udział w badaniu klinicznym.
4. D. Lepay, prezentacje GCP, Quality Assurance, and FDA 2001
5. Belmont, raport – Internet
6. Czarkowski Marek, ,,Jak zapobiegać zagrożeniom i ograniczać ryzyko w badaniach klinicznych?”
7. Rozporządzenie MZ i Opieki Społecznej z 11 maja 1999 w sprawie szczegółowych zasad powoływania i finansowania oraz trybu działania komisji bioetycznych, Dziennik Ustaw, 1999r, nr 47, poz.480
8. Rozporządzenie MZ z dnia 11 marca 2005r, Dziennik Ustaw, 2005 r., nr 57, poz. 500
9. Rozporządzenie MZ z dnia 07 kwietnia 2005, Dziennik Ustaw, 2005 r., nr 69, poz. 623
10. Rozporządzenie MZ z dnia 03 stycznia 2007, Dziennik Ustaw, 2007 r., nr 6, poz. 46
11. Ustawa z dnia 06 września 2001 r., Prawo farmaceutyczne, Dziennik Ustaw, 2001r., nr 126, poz. 1381
12. Materiały edukacyjne z zajęć PiMBK edycja III
13. Walter Marcin: Badania Kliniczne, rozdział 5 ,, Niezależna Komisja Etyczna’’.
14. Pol. Merk. Lek., 2008, XXV, 150, 534